中国粉体网讯 连续制造是指在药品生产过程中，原材料与最终产物连续地进入和产出，通过在线检测手段检测物料性质，并以软件调控的新型药品生产模式。口服固体制剂，尤其是片剂，具有剂量准确、性质稳定、携带方便、易于服用及产量高的特点，是目前药物制剂比例最高的一类，也是连续制造应用最为成熟的制剂。片剂的连续制造生产过程集成了物料输送、连续进料、连续混合、连续制粒、连续干燥、连续压片、连续包衣等单元操作。工艺技术作为药品连续制造的重要纽带，可以将物料通过不同的连续化设备如连续进料机、连续混合机等，生产出符合质量标准的药品。
连续进料机
在由批量式生产向连续制造转化过程中，用于喂料的连续型设备十分重要，要求进料设备必须能够始终如一的准确地将粉末送入后续的单元操作中。目前最常见的是失重式进料机，设备上方安装了一个储料斗，用来放置要加入的物料。进料器通过使用一个称重系统来实现其功能，这个系统对整个喂料机以及要进入的物料进行称重，设定目标进料速率（即失重设定点）后运行，设备将以预定速率带动移动带做匀速运动，从而达到输送物料的目的。失重式进料机以重力方式进料，但当料斗内的物料低于设定的低阈值时，将开启补料循环，此时新鲜物料将被称重补充到料斗中，卸料称重系统就会不可避免的失灵，进料机改为体积式进料。
连续混合机
混合是将2种以上组分的物质混匀的操作，以含量均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。PERNENKIL等认为，连续混合可有效提高产品的质量和生产效率。连续混合常用水平的管状混合器，通常由2个连续的混合器组成，混合器内部有叶轮，经过失重式进料的原料药、填充剂、崩解剂等原辅料从常规进料器流动到混合机中，而润滑剂则从微型进料器流动到混合器中。随着叶轮不断搅拌，原辅料不断输入的同时，混合均匀的混合物不断流出，混合物的滞留量达到稳态，滞留量与流动速率之比，即为混合物在混合器中的平均停留时间。连续混合设备无需离线取样，可实时分析含量均匀性，缩短生产周期，在出料口集成近红外探头，实时检测混合物的含量。
连续制粒机
制粒分为干法制粒和湿法制粒。在连续干法制粒工艺中，辊压制粒法是首选的制粒方法，适用于湿热敏感的原辅料，连续化程度高，能耗低，成本低，在压实过程中，使不同特性的颗粒紧粘在一起，有效地防止粉体颗粒离析。连续混合后的物料通过料斗经螺杆进料口后进入辊压机，辊压机由两个反向转动的挤压辊轮组成，可以将松散的粉末压缩成丝带状物料，即带材，随后带材通过研磨装置研磨过筛形成所需的干颗粒。
干法制粒辊压示意图
由于湿法制粒可提高粉末的流动性等各种特性，因此在生产中多使用湿法制粒。常用设备为双螺杆制粒机。设备主体为一个机筒，其中有两个旋转的螺杆沿机筒输送和捏合物料。粉末混合物料通过失重式喂料机经其中一个进料口输入，赋形剂则通过另一个进料口，经喷嘴喷出，两者之间经过润湿、黏结、磨损等一系列过程最终得到颗粒。
连续双螺杆湿法制粒机示意图
连续干燥机
药物中含有的水分是影响最终产品质量的关键因素，含水量过高易导致结块、发霉、变质等，因此干燥也是制药生产中不可或缺的工艺步骤。在连续制造过程中，双螺杆制粒机通常直接与连续的流化床干燥机相连。与传统烘箱干燥、托盘干燥相比，连续流化床传热性能优良，物料连续进入密闭装置后，在底部网孔气流的作用下干燥，并连续排出。一种常见的水平式连续流化床，由1个狭长的长方体处理室构成，固体药物在水平方向上连续流动，在连续运行时可获得较高收率。
连续流化床干燥示意图
连续压片机
片剂生产过程中压片质量的好坏直接影响着最终药物片剂的质量。压片过程是对经过干燥处理的药物颗粒施以一定的机械压力，使其按生产要求的不同在不同的模具中最终被压成一定形状的药物片剂。连续旋转式压片机是一个多工序过程，有许多冲压站并联运行，其中每个冲压站都要经过以下步骤：模具填充和计量、预压实、主压实、片剂顶出以及从下部冲压站取片。冲压工位内部或压片机各工位之间的工艺不确定性或干扰是导致最终产品质量属性（如硬度、重量等）变化的主要原因，进而给固体制剂的制药连续生产中的实时释放带来了挑战。
连续包衣机
传统包衣机存在运行过程短、装料和卸料耗费大量人力物力及时间、包衣均匀性差等问题，当涉及功能性包衣时，会导致药物释放特性出现不符合预期的变化，从而影响药品质量。连续式包衣机的主要优势在于可显著提高产品产量，包衣更均匀。德国Driam公司的Driaconti-T Pharma包衣机，其使用隔板将系统分隔成多个包衣间，可实现连续循环薄膜包衣。在包衣过程中，将待包衣的素片等输送至进料口，在设定参数控制下持续定量进入第一包衣间后再输送至下一分区，包衣介质经蠕动泵泵送至喷枪喷出，自动喷洒在片芯表面，同时在滚筒上部提供经过滤的热风，快速均匀干燥以形成致密、平整光滑的薄膜包衣。
Driaconti-T Pharma连续包衣机外观示意图
小结：
在口服固体制剂中，由于方便和易于使用，片剂剂型是药物开发时的首选。尽管在新型赋形剂、设备制造方法、压片技术和分析方法方面取得了进步，但制药商仍面临着与制造效率和成本控制相关的各种挑战。口服固体制剂的连续制造与批制造相比，具有可大幅降低成本和提高质量的优势，已经被制药行业广泛认可，并成为制药生产的热点话题，然而至今只有有限数量的药品被批准采用连续制造工艺。因而，在连续制造方面仍需加快创新的步伐。
参考来源：
1、徐浩原，任曼华等.原辅料粉体学性质对片剂连续制造的影响
2、朱家乐，刘清梁等.口服固体制剂连续制造的工艺技术研究进展
3、仝永涛，高春红等.口服固体制剂连续生产与过程控制技术研究进展
4、唐艺菲，吴闻哲等.连续制造在口服固体制剂中的研究与应用
5、范颖臻，王东凯等.药品连续制造技术在制剂生产中的应用进展
6、梁钧杰，张尧等.片剂连续制造中在线检测技术应用进展
7、王宇.湿法制粒片剂生产过程综合控制系统应用研究
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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